Glykopyrolát

Glykopyrolát

Obsah

  • 1 latinský název
  • 2 Farmakologická skupina
  • 3 Charakterizace látky
  • 4 Farmakologie
  • 5 Aplikace
  • 6 Glykopyrolát: Kontraindikace
  • 7 Aplikace během těhotenství a kojení
  • 8 Glykopyrolát: nežádoucí účinky
  • 9 Interakce
  • 10 Glykopyrolát: Způsob podání a dávkování
  • 11 Bezpečnostní opatření
  • 12 Podmínky skladování
  • 13 Obchodní názvy
  • 14 ICD-10

Latinský název [Upravit]

Farmakologická skupina [Upravit]

Charakterizace látky [Upravit]

Glykopyrolát je syntetické anticholinergní léčivo.

Farmakologie [Upravit]

Glykopyrolát, stejně jako jiná anticholinergní (antimuskarinová) léčiva, inhibuje působení acetylcholinu na struktury hladkého svalstva inervované postganglionovými cholinergními nervy. Glykopyrolát tedy snižuje objem a kyselost žaludečních sekrecí a také reguluje nadměrné sekrece hltanu, průdušnice a průdušek..

Glykopyrolát blokuje muskarinové příznaky (bronchea, bronchospazmus, bradykardie a střevní hypermotilita) vyvolané cholinergními léky, jako jsou inhibitory anticholinesterázy.

Aplikace [upravit]

V anesteziologii

Glykopyrolát je indikován jako antimuskarinová předoperační premedikace ke snížení sekrece, blokování vagusových reflexů během indukce anestézie a intubace.

S peptickým vředem

Glykopyrolát je indikován k použití u dospělých jako doplňková léčba k léčbě peptického vředového onemocnění.

Glykopyrrolát: Kontraindikace [Upravit]

Aplikace během těhotenství a kojení [Upravit]

Glykopyrrolát: vedlejší účinky [Upravit]

Interakce [Upravit]

Glykopyrolát: Způsob podání a dávkování [Upravit]

Preventivní opatření [Upravit]

Podmínky skladování [Upravit]

Obchodní jména [Upravit]

Robinul: ampule 0,2 mg / ml; tablety 1 a 2 mg. MIKART

Glykopyrroniumbromid + indakaterol (glykopyrroniumbromid + indakaterol)

Obsah

  • Latinský název látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol
  • Farmakologická skupina látek Glykopyrroniumbromid + indakaterol
  • Vlastnosti látek Glykopyrroniumbromid + indakaterol
  • Farmakologie
  • Užívání látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol
  • Kontraindikace
  • Omezení použití
  • Aplikace během těhotenství a kojení
  • Vedlejší účinky látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol
  • Interakce
  • Předávkovat
  • Cesta podání
  • Preventivní opatření pro látky Glykopyrroniumbromid + indakaterol
  • Interakce s jinými účinnými látkami
  • Obchodní názvy

Ruské jméno

Latinský název látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol

Farmakologická skupina látek Glykopyrroniumbromid + indakaterol

  • Beta-adrenomimetika v kombinacích
  • m-anticholinergika v kombinacích

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Vlastnosti látek Glykopyrroniumbromid + indakaterol

Kombinovaná bronchodilatační látka (m-anticholinergikum + selektivní beta2-adrenomimetikum).

Glykopyrolát (glykopyrroniumbromid) je syntetická kvartérní amoniová sloučenina, která působí jako kompetitivní antagonista muskarinových acetylcholinových receptorů. Bílý prášek; snadno rozpustný ve vodě a mírně rozpustný v absolutním alkoholu. Molekulová hmotnost 398,33.

Indakaterol maleát, R-enantiomer - selektivní beta agonista2-adrenergní receptory. Prášek od bílé po slabě nažloutlý nebo slabě nažloutlý; málo rozpustný v ethanolu a velmi málo rozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost 508,56.

Farmakologie

Farmakodynamika

Glykopyrroniumbromid + indakaterol je dlouhodobě působící inhalační kombinovaný lék. Glykopyrroniumbromid a indakaterol obsažené v jeho složení způsobují relaxaci hladkého svalstva průdušek a vzájemně zvyšují bronchodilatační účinek díky odlišnému mechanismu účinku.

Glykopyrroniumbromid je dlouhodobě působící inhalovaný m-anticholinergní blokátor určený k udržovací léčbě poruch průdušek u pacientů s CHOPN. Jeho mechanismus účinku je založen na blokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu na buňky hladkého svalstva dýchacích cest, což vede k bronchodilatačnímu účinku. V lidském těle je 5 podtypů muskarinových receptorů (m1-5). Je známo, že pouze podtypy m1-3 podílí se na fyziologické funkci dýchacího systému. Glykopyrroniumbromid je 4–5krát selektivnější pro m1- jim3-podtypy receptorů, ve srovnání s m2-podtyp receptorů. To vede k rychlému nástupu terapeutického účinku po inhalaci léků, což potvrzují klinické studie. Bronchodilatační účinek glykopyrroniumbromidu po inhalaci přetrvává déle než 24 hodin. Doba působení po inhalaci je způsobena prodlouženým udržováním terapeutické koncentrace léčiv v plicích, což potvrzuje delší T1/2 Léky po inhalaci versus intravenózní podání.

Indakaterol je selektivní beta2-ultra-dlouhodobě působící adrenergní agonista (do 24 hodin s jednou dávkou). Farmakologický účinek beta2-adrenomimetika, včetně indakaterolu, je spojena se stimulací intracelulární adenylátcyklázy, což je enzym, který katalyzuje přeměnu ATP na cyklický 3 ', 5'-AMP (cyklický AMP). Zvýšení obsahu cyklického AMP vede k uvolnění hladkého svalstva průdušek. Indacaterol je téměř úplný beta agonista2-adrenergní receptory; jeho stimulační účinek na beta2-adrenergní receptory jsou 24krát silnější než beta1-adrenergní receptory a 20krát silnější než beta3-adrenergní receptory. Po inhalaci má indakaterol rychlý a dlouhodobý bronchodilatační účinek..

Protože hustota m3-cholinergní receptory a beta2-adrenergní receptory v centrálních a periferních dýchacích cestách se liší, beta2-adrenergní agonisté lépe uvolňují periferní dýchací cesty, zatímco m-anticholinergika mají výraznější účinek na centrální dýchací cesty. Kombinace m3-anticholinergikum a beta2-adrenomimetika podporuje optimální expanzi průdušek v dolních dýchacích cestách člověka.

Účinek kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu nastává do 5 minut po inhalaci a zůstává na konstantní úrovni po dobu 24 hodin, což zajišťuje trvalé významné zlepšení funkce plic: v 26. týdnu léčby je v první sekundě vynucený výdechový objem (FEV)1) se zvyšuje v průměru o 320 ml ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, a 110 ml ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotný glykopyrroniumbromid, indakaterol nebo tiotropiumbromid. Došlo také ke snížení funkční zbytkové kapacity plic a zbytkového objemu plic o 350 a 380 ml (r COPD (prodloužená doba do další exacerbace), snížení potřeby inhalační beta2-krátkodobě působící adrenergní agonisté a zlepšující kvalitu života pacientů (hodnoceno pomocí certifikovaného dotazníku Nemocnice sv. Jiří).

Na základě klinických studií bylo prokázáno, že kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu v terapeutických a supratherapeutických dávkách nemá klinicky významný účinek na srdeční frekvenci, délku QT intervalu, obsah draslíku a koncentraci glukózy v séru..

Elektrofyziologie srdce

Interval QTc byl studován ve studiích TQT (důkladné studie QT, vyčerpávající klinické studie QT intervalu) s kombinací indakaterol + glykopyrolát a s každou ze složek v monoterapii. Studie TQT s indakaterolem a glykopyrolátem ukázaly, že žádná z těchto látek neměla významný účinek na upravený QT interval při supraterapeutických a terapeutických dávkách (u glykopyrolátu byla testována pouze supraterapeutická dávka).

V randomizované, částečně zaslepené, placebem a pozitivně kontrolované zkřížené studii TQT u 84 zdravých subjektů byla použita supratherapeutická dávka kombinace indakaterol + glykopyrolát (440 + 499,2 μg). To je 16krát, respektive 32krát více než jednotlivá doporučená dávka kombinace indakaterol + glykopyrolát 27,5 + 15,6 μg dvakrát denně. Průměrná maximální změna QTcI (individuálně upravená QT) od výchozí hodnoty oproti placebu byla 8,7 ms (2stranný 90% CI 7,3; 10,1) 30 minut po podání. Navzdory skutečnosti, že okrajový účinek kombinace indakaterol + glykopyrolát na QT interval byl pozorován při supraterapeutické dávce, je klinicky významný účinek při expozici terapeutické dávce stěží možný..

Farmakokinetika

Po inhalaci kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu průměrně Tmax glykopyrroniumbromid a indakaterol v krevní plazmě byly 15, respektive 5 minut. AUC glykopyrronium-bromidu v rovnovážném stavu při použití kombinace glykopyrronium-bromidu + indakaterolu odpovídá hodnotě při inhalaci pouze glykopyrronium-bromidu.

Podle studie in vitro, ve které byla studována účinnost inhalace, odpovídá dávka indakaterolu dodávaného do plic při použití kombinace glykopyrronium-bromid + indakaterol použití samotného indakaterolu v dávce 150 μg. AUC indakaterolu v rovnovážném stavu při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu odpovídá nebo může být o něco nižší než při inhalaci pouze indakaterolu v dávce 150 μg. Absolutní biologická dostupnost indakaterolu při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu je od 47 do 66%, glykopyrroniumbromid je asi 40%.

Glykopyrroniumbromid. Po inhalaci se glykopyrroniumbromid rychle vstřebává a dosahuje Cmax v krevní plazmě po 5 minutách. Asi 90% systémové expozice glykopyrroniumbromidu je způsobeno absorpcí v plicích a 10% absorpcí v gastrointestinálním traktu. Absolutní biologická dostupnost glykopyrronium-bromidu po inhalaci se odhaduje na 40% podané dávky. Na pozadí pravidelných inhalací (1krát denně) Css glykopyrroniumbromidu je dosaženo do 1 týdne. AUC glykopyrronium-bromidu v ustáleném stavu byla 1,4–1,7krát vyšší než po první inhalaci. Zmax glykopyrronium-bromid v rovnovážném stavu (s inhalací doporučené dávky jednou denně) a koncentrace glykopyrronium-bromidu v krevní plazmě na konci dávkovacího období je 166, respektive 8 pg / ml.

Indakaterol. Průměrné Tmax sérový indakaterol je asi 15 minut po jedné nebo opakovaných inhalacích. Koncentrace indakaterolu v krevním séru se zvyšuje s jeho opakovaným užíváním. Css v krvi je dosaženo během 12-15 dnů po použití. Při inhalaci v dávce 60 až 480 μg (dávka podaná do plic) s frekvencí 1krát denně po dobu 14 dnů je kumulativní koeficient indakaterolu, odhadnutý podle hodnoty AUC indakaterolu 1. a 14. nebo 15. den, 2,9 až 3,8.

Po inhalaci kombinace indakaterol + glykopyrolát průměrně Tmax indakaterol a glykopyrolát v krevní plazmě byly přibližně 15, respektive 5 minut.

Systémová expozice v ustáleném stavu (AUC0-12, Css ) indakaterolu a glykopyrolátu při inhalaci v kombinaci s indakaterolem a glykopyrolátem (27,5 + 15,6 μg dvakrát denně) odpovídá monoterapii indakaterolem (27,5 μg, inhalace dvakrát denně) nebo glykopyrolátu (15,6 μg, 2krát denně).

Rozdělení

Glykopyrroniumbromid. Po intravenózním podání Vss glykopyrroniumbromid byl 83 I a distribuční objem v terminální fázi (Vz) - 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi po inhalaci Vz/ F byla 7310 l, což odráží pomalejší vylučování léků po inhalaci. In vitro spojení glykopyrroniumbromidu s bílkovinami lidské krevní plazmy bylo 38–41% při koncentraci 1–10 ng / ml.

Indakaterol. Po zapnutí / zavedení Vz indakaterol byl 2557 l, což naznačuje významnou distribuci drog. Vazba in vitro na lidské sérum a plazmatické proteiny je přibližně 95%.

Glykopyrroniumbromid. In vitro bylo zjištěno, že hydroxylace glykopyrroniumbromidu vede k tvorbě různých mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede k tvorbě derivátů karboxylových kyselin (M9). Studie in vitro prokázaly, že izoenzymy CYP přispívají k oxidační biotransformaci glykopyrronium-bromidu. Zdá se, že hydrolýza na M9 je katalyzována enzymy z rodiny cholinesterázy. Jelikož studie in vitro neodhalily metabolismus účinné látky v plicích, M9 významně přispívá k cirkulaci (4% Cmax a AUC glykopyrroniumbromidu) po intravenózním podání se předpokládá, že M9 je tvořen z frakce účinné látky absorbované z gastrointestinálního traktu (po inhalaci) presystémovou hydrolýzou a / nebo během primárního průchodu játry. Po inhalaci nebo intravenózním podání bylo v moči nalezeno pouze minimální množství M9 (≤ 0,5% podané dávky). Po opakované inhalaci v přibližně 3% dodané dávky byly v lidské moči nalezeny glukuronové a / nebo síranové konjugáty glykopyrroniumbromidu.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrroniumbromid nemá významnou schopnost inhibovat aktivitu izoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 / 5, transportních proteinů MDR1, MRP1 nebo MXR zprostředkovaných nosné proteiny OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OST1 nebo OST2. Studie indukce enzymů in vitro neodhalily klinicky významnou schopnost glykopyrronium-bromidu indukovat izoenzymy cytochromu P450, enzym UGT1A1 a nosné proteiny MDR1 a MRP2.

Indakaterol. Při požití radioaktivně značeného indakaterolu je nezměněný indakaterol hlavní složkou séra a představuje přibližně 1/3 denní AUC léčivých přípravků. Z metabolitů indakaterolu v krevním séru je v největší míře určen hydroxylovaný derivát indakaterolu. Fenolický O-glukuronid indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol se nacházejí v menších množstvích. Dále diastereomery hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu a C- a N-dealkylační produkty.

Izoenzym UGT1A1 je jediný izoenzym, který metabolizuje indakaterol na fenolický O-glukuronid. K hydroxylaci indakaterolu dochází hlavně prostřednictvím izoenzymu CYP3A4. Bylo také zjištěno, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou pro membránový transportér molekul P-gp.

Glykopyrroniumbromid. Vylučování glykopyrroniumbromidu ledvinami dosahuje 60–70% celkové plazmatické clearance, 30–40% se vylučuje jinými způsoby - žlučí nebo prostřednictvím metabolismu. U zdravých dobrovolníků a pacientů s CHOPN, kteří dostávali glykopyrronium v ​​dávkách od 50 do 200 μg 1krát denně a jednou nebo opakovaně, se průměrná renální clearance glykopyrronia pohybovala od 17,4 do 24,4 l / h. Vylučování glykopyrroniumbromidu ledvinami je způsobeno aktivní tubulární sekrecí. Až 23% dávky se nachází nezměněno v moči. Koncentrace glykopyrroniumbromidu v krevní plazmě klesá vícefázově. Průměrná konečná T1/2 déle po inhalaci (33-57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) nebo orálním podání (2,8 hodiny). Povaha eliminace naznačuje dlouhodobou absorpci v plicích a / nebo penetraci glykopyrronium-bromidu do systémového oběhu během a po 24 hodinách po inhalaci.

Indakaterol. Množství nezměněného indakaterolu vylučovaného ledvinami je méně než 2,5% podané dávky. Renální clearance indakaterolu je v průměru 0,46 - 1,2 l / h. Vzhledem k tomu, že sérová clearance indakaterolu je 18,8–23,3 l / h, je zřejmé, že vylučování indakaterolu ledvinami je zanedbatelné (přibližně 2–5% systémové clearance). Při perorálním podání se indakaterol vylučoval hlavně střevem: nezměněný (54% dávky) a ve formě hydroxylovaných metabolitů (23% dávky).

Koncentrace indakaterolu v krevním séru klesá vícefázově s průměrným koncovým bodem T1/2 v rozmezí od 45,5 do 126 h. Efektivní T1/2, vypočteno na základě akumulace indakaterolu po opakovaném použití, pohybovalo se od 40 do 52 hodin, což odpovídá stanovenému času k dosažení rovnovážného stavu (12-15 dnů).

AUC indakaterolu v ustáleném stavu se zvyšovala úměrně k podané dávce v rozmezí 120 až 480 μg.

Linearita / nelinearita

Glykopyrroniumbromid. U pacientů s CHOPN se AUC stejně jako celková renální exkrece glykopyrronium-bromidu v ustáleném stavu zvýšila úměrně s dávkou v rozmezí od 50 do 200 μg.

Indakaterol. Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje úměrně se zvýšením dávky (ze 150 na 600 μg). Systémová expozice léku je způsobena jeho absorpcí jak v plicích, tak v gastrointestinálním traktu..

Zvláštní skupiny pacientů

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu. Věk, pohlaví a tělesná hmotnost významně neovlivňují farmakokinetiku kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů s CHOPN. Došlo k negativní korelaci mezi AUC a štíhlou tělesnou hmotou (nebo tělesnou hmotností), protože se však AUC významně nezměnila a prediktivní hodnota štíhlé tělesné hmotnosti je malá, nedoporučuje se upravit dávku v závislosti na tomto parametru. Kouření a výchozí FEV1 nemají viditelný účinek na AUC kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu.

Glykopyrroniumbromid. Věk a tělesná hmotnost jsou faktory, které ovlivňují interindividuální rozdíly v AUC. Doporučenou dávku glykopyrroniumbromidu lze bezpečně použít v jakékoli věkové skupině a pro jakoukoli tělesnou hmotnost. Pohlaví, kouření a základní FEV1 nemají viditelný účinek na AUC glykopyrroniumbromidu.

Indakaterol. Věk (dospělí pacienti do 88 let), pohlaví a tělesná hmotnost (32-168 kg) neovlivňují farmakokinetiku indakaterolu u pacientů s CHOPN.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné známky klinicky významného účinku věku (40 až 85 let), tělesné hmotnosti (45 až 120 kg), pohlaví, kuřáckého stavu a výchozí hodnoty FEV.1 o systémové expozici indakaterolu nebo glykopyrolátu po inhalaci kombinace indakaterolu a glykopyrolátu.

Rovněž nebyla závislá na věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, stavu kouření a výchozí hodnotě FEV.1 po inhalaci 2 složek - indakaterolu a glykopyrolátu - samostatně.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu. Na základě farmakokinetických vlastností každé ze složek, užívaných samostatně, lze u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní dysfunkcí použít kombinaci glykopyrroniumbromidu + indakaterolu v doporučené dávce. Nejsou k dispozici žádné údaje o použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater..

Glykopyrroniumbromid. U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. K vylučování glykopyrroniumbromidu dochází hlavně v důsledku vylučování ledvinami. Předpokládá se, že porucha metabolismu glykopyrroniumbromidu v játrech nepovede ke klinicky významnému zvýšení AUC.

Indakaterol. Farmakokinetika indakaterolu se významně nezměnila u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo studováno.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu. Na základě farmakokinetických vlastností každé ze složek používaných samostatně lze u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin použít kombinaci glykopyrroniumbromidu + indakaterolu v doporučené dávce. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu chronického selhání ledvin vyžadujících hemodialýzu by měla být kombinace glykopyrronium-bromidu + indakaterolu použita pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko.

Glykopyrroniumbromid. Selhání ledvin ovlivňuje AUC glykopyrroniumbromidu. Mírné zvýšení AUC až 1,4krát bylo pozorováno u pacientů s mírným a středně závažným selháním ledvin a až 2,2krát u pacientů se závažným a konečným stádiem selhání ledvin. Použití populační farmakokinetické analýzy umožnilo dospět k závěru, že glykopyrronium-bromid lze použít v doporučených dávkách u pacientů s CHOPN se současnou renální nedostatečností mírné až střední závažnosti (odhad GFR ≥30 ml / min / 1,73 m2).

Indakaterol. Protože indakaterol je vylučován ledvinami v zanedbatelné míře, farmakokinetika u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebyla studována..

Etnický původ

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu. Nebyl zjištěn statisticky významný vliv etnického původu na AUC obou složek..

Glykopyrroniumbromid. Mezi etnickými podskupinami nebyly zjištěny žádné rozdíly.

Indakaterol. Mezi etnickými podskupinami nebyly zjištěny žádné rozdíly. Zkušenosti s používáním indakaterolu u černochů jsou omezené.

Farmakogenomika

Indakaterol. Farmakokinetika indakaterolu byla prospektivně studována u pacientů s genotypem UGT1A1 (TA) 7 / (TA) 7 (nízká exprese UGT1A1, označovaná také jako * 28) a (TA) 6 / (TA) 6 genotypem. V rovnováze, AUC a Cmax indakaterol byly 1,2krát vyšší v genotypu [(TA) 7, (TA) 7], což naznačuje nevýznamnost účinku genotypu UGT1A1 na expozici indakaterolu.

Glykopyrolát. Účinky farmakogenomických variant na farmakokinetiku glykopyrolátu nebyly zkoumány..

Užívání látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol

Dlouhodobá udržovací léčba bronchiální obstrukce u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí, zmírnění příznaků a snížení počtu exacerbací.

Kontraindikace

Přecitlivělost na glykopyrroniumbromid a indakaterol; věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena); intolerance galaktózy, nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy (léčivo obsahuje laktózu).

Současný příjem s léky obsahujícími jiné beta se nedoporučuje2-dlouhodobě působící adrenergní agonisté nebo dlouhodobě působící m-anticholinergika.

Omezení použití

Navzdory skutečnosti, že nebyl prokázán klinicky významný účinek kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu v terapeutické dávce na CVS, je při jeho předepisování pacientům se souběžnými kardiovaskulárními chorobami (ischemická choroba srdeční (včetně nestabilní anginy pectoris), akutním infarktem myokardu) nutná opatrnost (včetně anamnézy), arteriální hypertenze, srdeční arytmie, prodloužení QTc intervalu (QT korigováno> 0,44 s), křečové poruchy, tyreotoxikóza, diabetes mellitus, syndrom vrozeného prodloužení QT intervalu. Kombinace glykopyrronia by měla být užívána s opatrností bromid + indakaterol u pacientů současně užívajících léky, které prodlužují QT interval (antiarytmická léčiva třídy IA a III, tricyklická a tetracyklická antidepresiva, antipsychotika, makrolidy, antimykotika, deriváty imidazolu, některá antihistaminika, včetně astemizolu, terfinadinu) „Léky pro celkovou anestezii ze skupiny barbiturů atov, stejně jako u pacientů s anamnézou nedostatečné odpovědi na působení beta2-adrenergní agonisté.

Při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem, těžkou poruchou funkce jater, onemocněním doprovázeným retencí moči, těžkým selháním ledvin (GFR pod 30 ml / min / 1,73 m 2), včetně terminálního stádia, je třeba postupovat opatrně selhání ledvin vyžadující hemodialýzu (kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu by měla být použita pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko).

Pokud trpíte některým z uvedených onemocnění, měli byste se poradit se svým lékařem dříve, než začnete užívat kombinaci glykopyrroniumbromidu + indakaterolu..

Aplikace během těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u těhotných žen. Rovněž neexistují žádné údaje o použití glykopyrroniumbromidu nebo indakaterolu u těhotných žen..

Ve studii časné a pozdní embryogeneze u potkanů ​​nebyly zjištěny žádné účinky kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu používané v různých dávkách na embryo nebo plod. U potkanů ​​a králíků, kteří dostali inhalaci glykopyrroniumbromidu, nebyl teratogenní účinek prokázán. Nízká koncentrace glykopyrroniumbromidu v plazmě z pupečníkové krve byla 86 minut po jedné intramuskulární injekci glykopyrroniumbromidu v dávce 0,006 mg / kg ženám, které podstoupily císařský řez. Indakaterol nevykazoval teratogenní účinky u potkanů ​​a králíků při s / c podání. Indakaterol však měl toxický účinek na reprodukční systém, což se projevilo zvýšením frekvence kostních změn u králíků..

Vzhledem k nedostatku klinických údajů o použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u těhotných žen lze léky užívat během těhotenství, pouze pokud zamýšlený přínos použití pro matku převáží potenciální riziko pro plod..

Není známo, zda glykopyrroniumbromid a / nebo indakaterol přecházejí do mateřského mléka u žen. Indakaterol i glykopyrroniumbromid (včetně jeho metabolitů) však byly nalezeny v mléce kojících potkanů. Za těchto okolností je použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u kojících žen povoleno, pouze pokud zamýšlený přínos pro matku převáží možné riziko pro dítě.

Indakaterol může zpomalit pracovní proces kvůli jeho relaxačnímu účinku na hladké svaly dělohy.

Plodnost

Studie reprodukční toxicity ani jiné studie na zvířatech nenaznačují, že by kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu mohla ovlivnit plodnost u mužů nebo žen..

Adekvátní a přísně kontrolované studie kombinace indakaterolu a glykopyrolátu nebo jednotlivých složek - indakaterolu a glykopyrolátu - nebyly u těhotných žen provedeny. Kombinace indakaterol + glykopyrolát by měla být užívána během těhotenství, pouze pokud očekávaný účinek léčby převáží potenciální riziko pro plod. Ženám by mělo být doporučeno, aby se poradily se svým lékařem, pokud je během léčby kombinací indakaterol + glykopyrolát diagnostikováno těhotenství.

Není známo, zda kombinace indakaterolu a glykopyrolátu přechází do mateřského mléka žen. Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka, je nutná opatrnost při použití kombinace indakaterol + glykopyrolát u kojících matek. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné údaje z dobře kontrolovaných klinických studií o použití kombinace indakaterol + glykopyrolát u kojících matek, na základě údajů o jednotlivých složkách by mělo být rozhodnuto o přerušení kojení nebo o přerušení užívání kombinace indakaterol + glykopyrolát s ohledem na význam jeho použití pro matku..

Indakaterol. Není známo, zda se indakaterol vylučuje do mateřského mléka žen. Indakaterol (včetně jeho metabolitů) byl nalezen v mléce kojících potkanů.

Glykopyrolát. Není známo, zda se glykopyrolát vylučuje do mateřského mléka žen. Glykopyrolát (včetně jeho metabolitů) byl nalezen v mléce kojících potkanů ​​v koncentracích až 10krát vyšších než v krvi zvířat.

Kategorie akcí FDA C..

Vedlejší účinky látek Glykopyrroniumbromid + Indakaterol

Nežádoucí účinky (AE) při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu jsou charakterizovány příznaky typickými pro m-anticholinergika a beta2- adrenergní agonisté používané v monoterapii. Mezi další nejčastější nežádoucí účinky spojené s tímto léčivem (které byly pozorovány u nejméně 3% pacientů užívajících kombinaci glykopyrroniumbromid + indakaterol a jejichž frekvence byla vyšší než u placeba) patří kašel a bolest v orofaryngu (včetně pocení) v krku).

U pacientů s CHOPN nemá při inhalaci v doporučených dávkách kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu klinicky významnou systémovou beta2-adrenomimetické působení. Srdeční frekvence se mění v průměru o ne více než 1 tep za minutu a tachykardie se vyvíjí zřídka a s nižší frekvencí než ve skupině s placebem. Incidence významného prodloužení QTc intervalu (> 450 ms) a hypokalemie je podobná jako ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu během registračních klinických studií (6 a 12 měsíců), lék byl užíván jednou denně u pacientů s CHOPN. Nežádoucí účinky jsou kategorizovány podle frekvence výskytu. K hodnocení četnosti byla použita následující kritéria: velmi často (≥ 1/10); často (≥ 1/100, 1.

Ze srdce: zřídka - ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, tachykardie, palpitace.

Z dýchacího systému, hrudníku a mediastinálních orgánů: často - kašel, bolest v orofaryngu, bolest v krku; zřídka - krvácení z nosu.

Z trávicího systému: často - dyspepsie, zubní kaz; zřídka - suchost ústní sliznice.

Na straně kůže a podkožních tkání: zřídka - kožní vyrážka / svědění.

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: často - bolesti svalů a kostí; zřídka - svalové křeče, myalgie.

Z ledvin a močových cest: zřídka - obstrukce močového měchýře, zadržování moči.

Celkové poruchy a poruchy v místě vpichu: často - horečka 1, bolest na hrudi; zřídka - periferní edém, únava.

1 Nové nežádoucí účinky zaznamenané při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu a nezaznamenané při použití každé ze složek samostatně.

Na pozadí použití glykopyrroniumbromidu nebo indakaterolu jako monoterapie byly zaznamenány také následující nežádoucí účinky.

Z dýchacího systému, hrudníku a mediastinálních orgánů: zřídka - paradoxní bronchospazmus.

Z trávicího systému: často - gastroenteritida.

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: zřídka - bolest končetin.

Popis vybraných nežádoucích vedlejších reakcí

Z AE typických pro m-anticholinergika byla nejčastěji zaznamenána sucho v ústech (0,6% ve skupině užívající kombinaci glykopyrroniumbromid + indakaterol oproti 0,3% ve skupině s placebem); současně na pozadí užívání kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu byla tato AE zaznamenána méně často než na pozadí použití glykopyrroniumbromidu jako monoterapie. Ve většině případů byla suchost v ústech spojena s užíváním drogy a byla mírná; těžké sucho v ústech nebylo zaznamenáno.

Kašel byl běžný, ale obvykle mírný.

Při použití indakaterolu v monoterapii byly pozorovány některé závažné nežádoucí účinky, včetně hypersenzitivních reakcí a ischemické choroby srdeční. U pacientů ve skupině užívající kombinaci glykopyrroniumbromidu + indakaterolu byly hypersenzitivní reakce pozorovány s frekvencí 0,1% (0% ve skupině s placebem) a 0,4% (0,3% ve skupině s placebem).

U pacientů ve věku ≥ 75 let užívajících kombinaci glykopyrroniumbromidu + indakaterolu byla pozorována infekce močových cest s frekvencí 3,5% (2,8% ve skupině s placebem). Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky identifikované u pacientů podle spontánních hlášení a případů popsaných v literatuře v poregistračním období: frekvence neznámá - angioedém.

Pokud se některý z nežádoucích účinků uvedených v pokynech zhorší nebo se objeví jakékoli jiné nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v pokynech, musíte o tom informovat svého lékaře.

Zkušenosti z klinického výzkumu

Jelikož jsou klinické studie prováděny za různých podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích přímo srovnávat s výskytem v jiných klinických studiích a nelze předpovědět výskyt nežádoucích účinků v klinické praxi..

Databáze bezpečnosti pro kombinaci indakaterol + glykopyrolát obsahovala 2654 pacientů s CHOPN zařazených do dvou 12týdenních studií plicních funkcí a jedné 52týdenní studie dlouhodobé bezpečnosti. Celkem 712 lidí bylo léčeno kombinací indakaterol + glykopyrolát 27,5 + / 15,6 μg dvakrát denně. Níže uvedené údaje o bezpečnosti vycházejí ze dvou 12týdenních studií a jedné 52týdenní studie..

12týdenní zkoušky

Výskyt nežádoucích účinků spojených s kombinací indakaterol + glykopyrolát je založen na údajích ze dvou 12týdenních placebem kontrolovaných studií (studie 1 a 2; N = 1001, respektive N = 1042). Z 2 040 lidí bylo 63% mužů a 91% bělochů. Průměrný věk byl 63 let, průměrná míra kouření byla 47 balení cigaret ročně, 52% lidí bylo na začátku studie identifikováno jako kuřák. Při screeningu průměrné procento předpokládané FEV1 po užití bronchodilatátoru bylo 55% (rozmezí: 29 až 79%), průměrný poměr FEV1/ FVC (vynucená vitální kapacita) po podání bronchodilatátoru byla 50% (rozmezí: 19 až 71%), průměrné procento reverzibility bronchiální obstrukce bylo 23% (rozmezí: 0 až 144%).

Nejběžnějšími nežádoucími účinky (frekvence vyšší nebo rovna 2% nebo vyšší ve srovnání s placebem) byly nazofaryngitida a hypertenze.

Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím reakcím, byl 2,95% při léčbě kombinací indakaterol + glykopyrolát a 4,13% u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti dostávali 1 dávku dvakrát denně v následujících variantách: kombinace indakaterolu + glykopyrolátu 27,5 μg / 15,6 μg; indakaterol 27,5 mcg; glykopyrolát 15,6 mcg nebo placebo.

Nežádoucí účinky spojené s kombinací indakaterol + glykopyrolát (více než 1% případů a více než ve skupině s placebem) u pacientů s CHOPN

Výsledky jsou prezentovány následovně: vedle názvu vedlejšího účinku je uveden počet pacientů, u kterých byl tento účinek zaznamenán (frekvence nežádoucích účinků v procentech je uvedena všude v závorkách). Odděleny středníky jsou prezentovány výsledky získané při použití kombinace indakaterol + glykopyrolát 27,5 + 15,6 μg dvakrát denně (N = 508); při použití indakaterolu 27,5 mcg dvakrát denně (N = 511); při použití glykopyrroniumbromidu dvakrát denně (N = 513); placebo (N = 508).

Nasofaryngitida: 21 (4,1%) 13 (2,5%); 12 (2,3%); 9 (1,8%).

Hypertenze: 10 (2%) 5 (1%); 3 (0,6%); 7 (1,4%).

Bolesti zad: 9 (1,8%) 7 (1,4%); 2 (0,4%); 3 (0,6%).

Bolest v orofaryngu: 8 (1,6%) 4 (0,8%); 8 (1,6%); 6 (1,2%).

Mezi další nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace indakaterol + glykopyrolát než u placeba, ale s frekvencí nižší než 1%, patří následující: dyspepsie, gastroenteritida, bolest na hrudi, únava, periferní edém, vyrážka / svědění, nespavost, závratě, obstrukce moči retence močového měchýře / moči, fibrilace síní, bušení srdce, tachykardie.

52týdenní zkušební verze

V dlouhodobé studii bezpečnosti dostávalo 614 pacientů kombinaci indakaterolu a glykopyrolátu v dávce 27,5 + 15,6 μg dvakrát denně po dobu 52 týdnů nebo v dávce 27,5 + 31,2 μg dvakrát denně nebo indakaterolu 75 μg jednou ve dne. Demografické a výchozí charakteristiky v dlouhodobé studii bezpečnosti byly podobné jako u placebem kontrolovaných studií účinnosti popsaných výše. Nežádoucí účinky hlášené v dlouhodobé studii bezpečnosti odpovídaly těm, které byly pozorovány v placebem kontrolovaných 12týdenních studiích.

Další nežádoucí účinky, které se vyskytly s frekvencí vyšší nebo rovnou 2% ve skupině užívající indakaterol + glykopyrolát 27,5 + 15,6 mcg dvakrát denně, což je vyšší než frekvence těch, které užívají indakaterol 75 mcg jednou denně testy byly: infekce horních a dolních dýchacích cest, zápal plic, průjem, bolest hlavy, GERD, hyperglykémie, rýma.

Postmarketingové zkušenosti

Během postmarketingového pozorovacího období byl při použití kombinace indakaterol + glykopyrolát ve vyšší než doporučené dávce zaznamenán angioedém. Jelikož zprávy pocházejí dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku..

Interakce

Inhalační kombinované použití glykopyrroniumbromidu a indakaterolu za rovnovážných podmínek nezměnilo farmakokinetické vlastnosti obou léčiv..

Zvláštní studie interakce kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu s jinými léky nebyly provedeny. Informace o možných interakcích kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu jsou založeny na údajích o možných interakcích každé z jeho složek.

Lékové interakce spojené s glykopyrroniumbromidem

Studie in vitro prokázaly, že glykopyrroniumbromid pravděpodobně neovlivňuje metabolismus jiných léků. Inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrroniumbromidu nevede k významným změnám v AUC léčiva. Metabolické transformace zahrnující různé enzymy nehrají významnou roli při eliminaci glykopyrroniumbromidu.

Cimetidin nebo jiné inhibitory transportéru kationů. V klinických studiích na zdravých dobrovolnících cimetidin, inhibitor transportérů organických kationtů ovlivňujících renální clearance glykopyrronium-bromidu, zvýšil AUC glykopyrronium-bromidu o 22% a snížil renální clearance o 23%. Na základě těchto indikátorů se neočekává klinicky významná interakce při současném použití glykopyrronium-bromidu s cimetidinem nebo jinými inhibitory transportérů kationtů.

m-anticholinergika. Zvláštní studie interakce kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu s jinými léky obsahujícími m-anticholinergika nebyly provedeny. Současné podávání s léky obsahujícími dlouhodobě působící m-anticholinergika se nedoporučuje.

Anticholinergní léky. Existuje možnost aditivní interakce se současným užíváním anticholinergních léků. Proto je třeba se vyvarovat kombinovaného užívání kombinace indakaterolu a glykopyrolátu s jinými anticholinergními léky, protože to může vést ke zvýšeným anticholinergním vedlejším účinkům.

Lékové interakce spojené s indakaterolem

Beta-blokátory. Protože beta-blokátory mohou oslabit nebo narušit působení beta2-adrenergní agonisté, kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu se nedoporučuje užívat současně s beta-blokátory (včetně očních kapek), pokud neexistují přesvědčivé důvody pro jejich společné použití.

Pokud je nutné použít obě třídy léků, je lepší použít selektivní betablokátory, ale je třeba je používat opatrně.

Beta-blokátory. Antagonisté beta-adrenergních receptorů a kombinace indakaterolu + glykopyrolátu si mohou při současném užívání vzájemně působit. Beta-blokátory nejen blokují terapeutický účinek beta-agonistů, ale mohou vést k těžkému bronchospasmu u pacientů s CHOPN. Proto by se beta-blokátory obecně neměly používat u pacientů s CHOPN. Za určitých okolností, například jako profylaxe po infarktu myokardu, však při absenci přijatelné alternativy k betablokátorům u pacientů s CHOPN lze zvážit použití kardioselektivních betablokátorů, i když je třeba je používat opatrně..

Léky, které prodlužují QT interval. Stejně jako u jiných beta2-adrenomimetika, je nutná opatrnost při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů užívajících inhibitory MAO, tricyklická antidepresiva nebo jiné léky, které mohou prodloužit QT interval, protože mohou zvýšit svůj účinek na délku QT intervalu. Při užívání léků, které mohou prodloužit QT interval, se zvyšuje riziko vzniku ventrikulární arytmie.

Sympatomimetické léky. Současné užívání indakaterolu se sympatomimetiky (samostatně i jako součást kombinované léčby) může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Současný příjem s léky obsahujícími jiné beta se nedoporučuje2-dlouhodobě působící adrenomimetika.

Hypokalemické léky. Současné užívání s deriváty methylxanthinu, kortikosteroidy nebo diuretiky, které způsobují hypokalemii, může zvýšit možnou hypokalemii způsobenou beta2-adrenergní agonisté.

Interakce na úrovni izoenzymu CYP3A4 a membránového transportéru P-gp. Interakce indakaterolu se specifickými inhibitory izoenzymu CYP3A4 a P-gp, jako jsou ketokonazol, erythromycin, verapamil a ritonavir, byla studována. Současné užívání indakaterolu s verapamilem vedlo k 1,4–2násobnému zvýšení AUC a 1,5násobnému zvýšení Cmax. Při použití indakaterolu s erythromycinem došlo ke zvýšení AUC o 1,4–1,6krát a Cmaxmax 1,2krát. Kombinovaná léčba indakaterolem a ketokonazolem způsobila 2- a 1,4násobné zvýšení AUC a Cmaxmax resp. Při současném užívání indakaterolu s ritonavirem (inhibitor izoenzymu CYP3A4 a P-gp) došlo ke zvýšení AUC 1,6 - 1,8krát, nicméně Cmax zůstal nezměněn. Toto zvýšení AUC v důsledku lékových interakcí nevedlo ke změně bezpečnostního profilu.

Při použití indakaterolu s jinými léky nebyly pozorovány lékové interakce. Studie in vitro prokázaly, že indakaterol má zanedbatelný potenciál pro interakci s léčivy na úrovni metabolismu enzymů nebo na úrovni membránových transportérů při AUC dosaženém při stanovení terapeutických dávek.

Indakaterol. Studie in vitro prokázaly, že indakaterol má malý potenciál pro metabolickou interakci s léčivy (inhibicí nebo indukcí enzymů cytochromu P450 nebo indukcí UGT1A1) při úrovních systémové expozice dosažených v klinické praxi. Studie in vitro ukazují, že je nepravděpodobné, že by indakaterol in vivo významně inhiboval transportní proteiny, jako jsou P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 a OCT2, MATE1 a MATE2K, a indakaterol má malý potenciál indukovat P-gp nebo MRP2..

Adrenergní léky. Pokud je nutné použít další adrenergní léky pro jakýkoli způsob podání, je třeba je používat opatrně, protože mohou být zvýšeny sympatické účinky indakaterolu - složky kombinace indakaterol + glykopyrolát.

Diuretika šetřící draslík. Změny na EKG a / nebo hypokalemii, které mohou vyplynout z použití draslík nešetřících diuretik (např. Kličková nebo thiazidová), se mohou výrazně zhoršit beta-agonisty, jako je indakaterol, součást kombinace indakaterol + glykopyrolát - zejména pokud je překročena doporučená dávka beta-agonisty. I když klinický význam těchto účinků není znám, doporučuje se opatrnost při použití kombinace indakaterol + glykopyrolát s diuretiky, které nešetří draslík..

Předávkovat

U pacientů s CHOPN bylo po 14 dnech užívání kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu v dávkách několikanásobně vyšších než terapeutické zaznamenáno zvýšení výskytu komorového extrasystolu. Celkově byla nestabilní komorová tachykardie zaznamenána u čtyř pacientů, přičemž nejdelší epizoda byla 4 sekundy (9 kontrakcí).

Předávkování kombinací glykopyrroniumbromid + indakaterol je považováno za charakteristické příznaky typickými pro předávkování beta2-adrenergní agonisté, jako je tachykardie, třes, palpitace, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, ospalost, ventrikulární arytmie, metabolická acidóza, hypokalémie a hyperglykémie, jakož i příznaky typické pro předávkování m-anticholinergními látkami, jako je zvýšený IOP v očích (doprovázený bolestí), rozmazané vidění nebo zarudnutí očí), zácpa nebo potíže s močením.

Informace o předávkování glykopyrroniumbromidem. U pacientů s CHOPN byla dobře snášena pravidelná inhalace glykopyrronium-bromidu v celkové dávce 100 a 200 μg jednou denně po dobu 4 týdnů..

Akutní intoxikace v případě náhodného požití tobolky s glykopyrronium-bromidem je nepravděpodobná kvůli nízké biologické dostupnosti glykopyrronium-bromidu při perorálním podání (asi 5%)..

Zmax a AUC po intravenózním podání 150 μg glykopyrronium-bromidu zdravým dobrovolníkům byly přibližně 50 respektive 6krát vyšší než Cmax a AUC v ustáleném stavu, dosažené použitím glykopyrronium-bromidu inhalovaného v doporučených dávkách. Nebyly žádné známky předávkování..

Informace o předávkování indakaterolem. Po jednorázovém použití indakaterolu u pacientů s CHOPN v dávce 10krát vyšší, než je maximální terapeutická dávka, došlo k mírnému zvýšení srdeční frekvence, zvýšení krevního tlaku a zvýšení QTc intervalu..

Léčba. Je indikována podpůrná a symptomatická léčba. V závažných případech musí být pacienti hospitalizováni. V případě potřeby je možné použít selektivní beta-blokátory. Použití selektivních betablokátorů by mělo být prováděno s opatrností, pouze pod přísným lékařským dohledem, protože jejich použití může vyvolat rozvoj bronchospasmu.

Cesta podání

Inhalace.

Preventivní opatření pro látky Glykopyrroniumbromid + indakaterol

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu se nedoporučuje k úlevě od akutních epizod bronchospasmu.

Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu je určena k udržovací léčbě pacientů s CHOPN. Vzhledem k tomu, že v běžné populaci CHOPN převládají pacienti starší 40 let, je při předepisování léků pacientům mladším 40 let nutné spirometrické potvrzení diagnózy CHOPN..

Hypersenzitivní reakce. Na pozadí užívání glykopyrroniumbromidu nebo indakaterolu, složek kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu, byly hlášeny případy okamžitých reakcí přecitlivělosti. Pokud se objeví známky naznačující rozvoj alergické reakce (zejména potíže s dýcháním nebo polykáním, otok jazyka, rtů a obličeje, kopřivka, kožní vyrážka), je třeba kombinaci glykopyrronium-bromidu + indakaterolu zrušit a zvolit alternativní léčbu..

Bronchiální astma. Vzhledem k nedostatku údajů o použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů s bronchiálním astmatem by se léky k léčbě bronchiálního astmatu neměly používat..

Při použití beta2-dlouhodobě působící adrenergní agonisté pro léčbu bronchiálního astmatu zvyšují riziko závažných nežádoucích účinků spojených s bronchiálním astmatem, vč. smrtící výsledek.

Úmrtnost na astma

Dlouhodobě působící beta agonisté2-adrenergní receptory, vč. indakaterol - aktivní složka kombinace indakaterol + glykopyrolát - zvyšuje riziko úmrtnosti spojené s astmatem.

Údaje z velké, placebem kontrolované studie ve Spojených státech u pacientů s astmatem ukázaly, že beta2-dlouhodobě působící adrenergní agonisté mohou zvýšit riziko úmrtí spojeného s astmatem. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by určily, zda se riziko úmrtnosti zvyšuje s užíváním drog této skupiny u pacientů s CHOPN.

28týdenní americká placebem kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost další beta2-dlouhodobě působící adrenomimetikum (salmeterol) u pacientů s astmatem ukázalo, že přidání salmeterolu ke standardní léčbě astmatu vedlo ke zvýšení úmrtnosti související s astmatem (13 z 13176 pacientů, kteří dostávali další salmeterol oproti 3 z 13179 pacientů, kteří dostávali placebo; poměr rizik 4. 37, 95% CI 1,25; 15,34). Zvýšené riziko úmrtnosti související s astmatem se považuje za účinek třídy beta2-dlouhodobě působící agonisté, včetně indakaterolu - jedné ze složek kombinace indakaterolu a glykopyrolátu.

Nebyly provedeny žádné adekvátní studie, které by určily, zda se riziko úmrtí spojené s astmatem zvyšuje u pacientů užívajících kombinaci indakaterol + glykopyrolát. Bezpečnost a účinnost kombinace indakaterolu a glykopyrolátu u pacientů s astmatem nebyla stanovena. Kombinace indakaterol + glykopyrolát není indikována k léčbě astmatu..

Exacerbace onemocnění a akutní epizody

Nezačínejte užívat kombinaci indakaterol + glykopyrolát u pacientů s akutním zhoršením CHOPN nebo potenciálně život ohrožujícími záchvaty. Kombinace indakaterol + glykopyrolát nebyla studována u pacientů s exacerbací CHOPN a není určena pro použití v této situaci..

Kombinace indakaterol + glykopyrolát by se neměla používat ke zmírnění akutních příznaků, tj. jako nouzová pomoc při léčbě akutních epizod bronchospasmu. Kombinace indakaterolu a glykopyrolátu nebyla studována jako léčba akutních příznaků a pro tento účel by se neměly používat vyšší dávky. Pro úlevu od akutních příznaků inhalovaná beta2-krátkodobě působící agonisté.

Na začátku užívání kombinace indakaterol + glykopyrolát u pacientů, kteří pravidelně užívali perorální nebo inhalační beta2-krátkodobě působící agonisté (například 4krát denně), měli byste přestat s kontinuální léčbou těmito léky a používat je pouze k symptomatické úlevě od akutních respiračních příznaků. Při předepisování kombinace indakaterol + glykopyrolát by měl lékař předepsat také inhalační beta2-krátkodobě působící agonista a poučit pacienta, jak by se měl používat. Zvyšování dávky inhalované beta2-agonista je známkou exacerbace onemocnění, která vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc.

Exacerbace CHOPN se může vyvinout akutně během několika hodin nebo chronicky během několika dnů nebo déle. Pokud kombinace indakaterolu a glykopyrolátu již nekontroluje příznaky bronchokonstrikce, inhalovaná beta2-krátkodobě působící agonisté se u pacienta stávají méně účinnými nebo pacient potřebuje více inhalovaného beta2-krátkodobě působící agonisté než obvykle - mohou to být příznaky exacerbace onemocnění. V těchto případech byste měli okamžitě přehodnotit stav pacienta a přehodnotit režim léčby CHOPN. Zvýšení denní dávky kombinace indakaterol + glykopyrolát nad doporučenou v této situaci se nedoporučuje.

Nadměrné užívání kombinace indakaterolu a glykopyrolátu a užívání s jinými beta2-dlouhodobě působící adrenergní agonisté

Stejně jako ostatní inhalační léky obsahující beta2-adrenomimetika, kombinace indakaterol + glykopyrolát by se neměla používat častěji, než je doporučeno, ve vyšších než doporučených dávkách nebo v kombinaci s jinými léky obsahujícími beta2-dlouhodobě působící agonisté; to může vést k předávkování. Při nadužívání inhalačních sympatomimetik byly hlášeny klinicky významné kardiovaskulární účinky a úmrtí. Pacienti užívající kombinaci indakaterol + glykopyrolát by neměli užívat jiné léky obsahující beta2-dlouhodobě působící agonista, ať už je příčina jakákoli.

Paradoxní bronchospazmus. V klinických studiích nebyly při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu zaznamenány žádné případy paradoxního bronchospasmu. Při užívání jiných inhalačních léků však byly pozorovány případy paradoxního bronchospasmu, které potenciálně představují ohrožení života. V případě paradoxního bronchospasmu je třeba okamžitě přerušit užívání kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu a předepsat alternativní léčbu.

m-anticholinergní účinek. Vzhledem k nedostatku údajů o použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem by tito pacienti měli být opatrní.

Pacienti by měli být informováni o známkách a projevech akutního záchvatu glaukomu s uzavřeným úhlem a o potřebě vysadit kombinaci glykopyrronium-bromidu + indakaterolu a okamžitě informovat svého lékaře, pokud se některý z těchto příznaků nebo příznaků objeví..

Nemoci doprovázené retencí moči. Vzhledem k nedostatku údajů o použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu u pacientů s onemocněním doprovázeným retencí moči je u této skupiny pacientů nutná opatrnost..

Zadržování moči (exacerbace). Kombinace indakaterol + glykopyrolát by měla být používána s opatrností u pacientů s retencí moči. Dávejte pozor na známky a příznaky retence moči (např. Potíže s močením, bolestivé močení), zejména u pacientů s hyperplazií prostaty nebo s obstrukcí hrdla močového měchýře. Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se objeví některý z těchto příznaků nebo příznaků.

Dopad beta2-adrenergní agonisté na CCC. Beta2-adrenergní receptory jsou přítomny hlavně v hladkých svalech průdušek a lidské srdce obsahuje hlavně beta1-adrenergní receptory. Nicméně beta2-adrenergní receptory v lidském srdci tvoří 10 až 50% všech adrenergních receptorů. Není jasné, jakou funkci má beta verze2-adrenergní receptory v srdci však jejich přítomnost v srdci naznačuje, že i vysoce selektivní beta2-adrenomimetika mohou ovlivnit srdce. Beta2-adrenergní agonisté mohou mít klinicky významný účinek na CVS, vč. zvýšená srdeční frekvence, zvýšený krevní tlak. V případě AE při použití kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu může být nutné léčbu přerušit. Navíc při aplikaci beta2-adrenomimetika mohou zaznamenat následující změny EKG: zploštění vlny T, prodloužení QT intervalu a deprese segmentu ST (klinický význam těchto změn však nebyl stanoven). V klinických studiích nedošlo při užívání léků v doporučených terapeutických dávkách k významnému prodloužení QT intervalu ve srovnání s placebem..

Hypokalémie

U některých pacientů s beta2-adrenergní agonisté, může se objevit významná hypokalémie, která vede k rozvoji AE z CVS. Pokles sérové ​​koncentrace draslíku je obvykle přechodný a nevyžaduje korekci. U pacientů s těžkou CHOPN může být hypokalemie způsobena hypoxií a souběžnou léčbou, což může zvýšit pravděpodobnost arytmií. V klinických studiích nebyly při použití léků v doporučených terapeutických dávkách pozorovány žádné klinicky významné účinky hypokalémie.

Hyperglykémie. Pro inhalaci vysokých dávek beta2-adrenomimetika mohou zvýšit hladinu glukózy v plazmě. Při použití u pacientů s diabetes mellitus by měla být pravidelně sledována koncentrace glukózy v krevní plazmě. V klinických studiích u pacientů užívajících léky (v doporučených dávkách) došlo ke zvýšení výskytu klinicky významné hyperglykémie o 4,1% ve srovnání se skupinou s placebem o 2,3%. Účinnost a bezpečnost použití u pacientů s nekompenzovaným diabetes mellitus nebyly studovány.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti starší 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let není nutná žádná úprava dávky.

Použití v geriatrii. Na základě dostupných údajů není u geriatrických pacientů nutná úprava dávky kombinace indakaterol + glykopyrolát. Kombinace indakaterol + glykopyrolát mohou být použity v doporučené dávce u pacientů ve věku ≥ 75 let.

Z celkového počtu pacientů účastnících se klinických studií s kombinací indakaterol + glykopyrolát bylo 45% pacientů ve věku ≥ 65 let, zatímco 11% bylo ve věku ≥ 75 let. Mezi těmito pacienty a mladšími subjekty, stejně jako v jiných klinických zprávách, nebyly žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Nelze však vyloučit větší citlivost některých starších lidí..

Pacienti s poruchou funkce ledvin. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se závažnou renální nedostatečností nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin vyžadujících hemodialýzu by měla být kombinace glykopyrronium-bromidu + indakaterolu použita v doporučené dávce, pouze pokud zamýšlený přínos převáží potenciální riziko.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater. U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo studováno.

Vliv na schopnost vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvláštní pozornost a rychlé reakce (řízení vozidel, práce s pohyblivými mechanismy atd.). Kombinace glykopyrroniumbromidu + indakaterolu nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí.